js金沙国际_金沙国际唯一官网

热门关键词: js金沙国际,金沙国际唯一官网
来自 医学科学 2020-03-24 10:58 的文章
当前位置: js金沙国际 > 医学科学 > 正文

诺贝尔生理学或医学奖背后的科学:细胞是如何感知氧气的js金沙国际: - 诺贝尔奖 - IT之家

“耐旱”干细胞拯救更多心肌梗死患者 众所周知,干细胞可以治疗心肌梗死,然而全球上百个临床试验结果表明,移植细胞存活率低效果不理想。第三军医大学大坪医院心血管内科主任曾春雨带领科研团队通过3年攻关,研制出抗缺血缺氧的耐旱型干细胞,使移植的细胞在恶劣条件下,成活率提高一倍,为干细胞疗治心肌梗死带来曙光。日前,该团队撰写的论文发表在基础心血管研究的国际期刊、最新一期美国《循环研究》杂志上。既往临床试验结果证明,移植干细胞效果不理想的主要原因是干细胞在缺血缺氧的移植微环境下的存活率低。用目前的移植技术,移植干细胞在心肌梗死的心脏中存活率仅为8%左右。曾春雨研究团队把科研思路定格在研制一种类似耐旱水稻的耐缺血缺氧干细胞上。研究显示,干细胞中一个关键基因缺氧诱导因子高表达时,可促进干细胞在低氧环境中的存活,有耐旱的作用,但缺氧诱导因子并不稳定,复氧很容易导致其降解。该研究团队依据脯氨酸羟化酶2作为一种重要的氧感受器,不但具有调控缺氧诱导因子稳定表达,还有调控另外一个转录因子核因子的功能的原理,用慢病毒转染的方法沉默干细胞中的脯氨酸羟化酶2基因研制出耐旱干细胞。攻关团队将小鼠心脏左前降支手术结扎形成急性心肌梗死模型,再将这些耐旱型干细胞移植到心肌梗死的小鼠心脏中,结果发现,干细胞在梗死心脏中的存活率从8%左右提高到16.7%以上。耐旱型干细胞不仅增加了存活干细胞的数量,而且增强了单个干细胞的治疗作用,还使生长因子的分泌提高了34倍,保护缺血心肌的作用明显增强。研究数据显示,耐旱型干细胞明显抑制了心肌梗死,且接近正常射血分数,证明了其疗效不凡。更多阅读《循环研究》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

新浪科技讯10月7日晚间消息,2019年度的诺贝尔生理学或医学奖已经宣布,今年的奖项授予两位美国科学家和一位英国科学家:授予威廉·凯林,彼得·拉特克利夫爵士(Sir Peter J.Ratcliffe)以及格雷格·萨门扎,以表彰他们在“生物在分子层面上如何感知氧气”方面所作出的开创性贡献。

细胞是如何感知氧气的?

自从现代生物学的伊始,人们就知道生命的维持需要氧气,但是生物细胞是如何做出调整以适应不同的氧气供应环境的?其背后的分子机制究竟是什么?这两个问题却一直未能被很好的理解,直到今年的几位诺贝尔奖获奖人所做的工作阐明了这一机制。

当周围的氧气水平发生变化时,动物细胞会经历基因表达上的明显改变。这种基因表达上的改变会同时改变细胞新陈代谢,组织重塑,甚至组织反应,比如心率加速,或者呼吸量的改变。

在1990年代早期的研究中,格雷格·萨门扎最早识别,并于此后在1995年最终提纯并克隆了一种转录因子,其对这些与氧气密切相关的反应机制起到调节作用。他将这一因子命名为HIF,即“缺氧诱导因子”,并确认其包含两个部分:一种是全新发现的,对氧气敏感的HIF-1a,另一种是此前就已经被发现的,固有性表达,并且并不受氧气调节的蛋白质“ARNT”。1995年,威廉·凯林正在从事冯·希佩尔-林道肿瘤抑制基因的研究并成功实现了对该基因的全序列分离与克隆,他发现,这种基因可以抑制VHL突变致癌细胞系中的肿瘤生长。

随后,在1999年,彼得·拉特克利夫证明了,VHL与HIF1a之间存在某种关联,并发现VHL可以调节HIF-1a的翻译后及氧敏降解。最后,凯林和拉特克利夫的研究团队同时证明了这种VHL对于HIF-1a的调节机制会受到HIF-1a羟基化的影响,这是一种共价修饰,其本身将受到氧气水平高低的影响。

由于以上这三位获奖人的工作,证明了由于氧气水平改变引发的基因表达反应,与动物细胞内的氧气水平之间存在直接耦合关系,从而允许透过HIF转录因子的作用,实现对于氧化反应的快速细胞层面响应。

氧气与动物生命

在1770年代,瑞典科学家卡尔·舍勒通过计算得到结论,空气中大约有1/4的体积是所谓的“feuer luft”,即他所称的“火气”,也就是可以支持物体发生燃烧的气体。这一发现的相关论文最终于1777年公开发表。大约与此同时,在英国,约瑟夫·普里斯特利也发现了一种方法来提纯这种此前未知的气体,并将其称之为“去燃素空气”。而除了舍勒和普里斯特利之外,大致同一时间,法国化学家安托万·拉瓦锡也在巴黎进行了对这种气体的分离试验,并且也对其进行了自己的命名。而这个命名也正是这种气体在今天被广为接受的名称:氧气。

动物生命离不开氧气,因为我们的身体需要借助氧化反应驱动将营养物质转化为ATP。事实上,根据可获得的氧气数量来调节细胞活动,正是新陈代谢调节的关键内容之一。早在一个多世纪之前我们就已经明白这个道理,比如在1858年,法国微生物学家路易斯·巴斯德最先证明在动物细胞内存在复杂的氧气使用平衡,并证明细胞会透过多条复杂路径来完成能量转换。

而关于动物体内对氧气的感知机制,此前已经获得过两次诺贝尔奖,一次是1931年授予德国生理学家奥拓·沃伯格,其成就是发现了细胞呼吸的酶基础,第二次是1938年授予比利时医学家柯奈尔‧海门斯,奖励其在神经系统在机体对氧气的呼吸反应中所发挥的作用方面进行的研究。然而,在整个20世纪的大部分时间里,我们仍然不清楚,对于氧气水平变化的调节机制,是如何在基因表达的基础水平上得到调节的。

对不同氧气水平的适应

对于绝大部分动物体内的细胞而言,能够对氧气水平的变化做出快速相应是非常关键的。分子分类学已经清楚表明,在生物演化过程中,随着动物细胞开始聚集到一起,组成多细胞的三维结构体生命开始,这种对于氧气水平的响应能力便不再仅仅是一种细胞层面的,用作调节单个细胞内部新陈代谢水平的反应,而且还发展出了一套复杂的生理反应机制。细胞需要作出许多自动反应,以对变化的氧气供应水平作出反应,其中尤为重要的是对自身的新陈代谢水平进行调节。

当在组织和器官层面观察这种反应时,我们发现多细胞组织不仅需要重塑自身组织以适应变化后的氧气环境,还需要调动整个组织以补偿氧化水平的变化(比如剧烈运动后,或者暴露于高海拔地区时,人的呼吸会变得急促)。

作为一个案例:生活在高海拔地区的人们,其体内的氧气水平变化是由其肾脏内的一种特殊细胞负责感知的,其可以分泌并释放一类名为“红细胞生成素”的荷尔蒙。这种荷尔蒙会激活骨髓中的血红细胞合成。促发这一反应的一种方式是暴露于高海拔地区的低氧环境下,在这样的环境中,肾脏的EPO生成速度将加速,从而导致血液内红细胞含量升高,从而帮助我们的身体更好适应高海拔地区的低氧环境。

动物可以暴露于低氧环境,但有一点很重要,氧气水平在身体组织内部也会出现起伏波动。动物机体组织内部的氧气水平会出现空间和时间上的变化,而这种变化在正常生理事件中也会频繁发生,比如运动过后骨骼肌的缺氧,但也会在病理过程中出现,比如癌症和感染。而通过上世纪1970~1980年代期间的相关工作,事情逐渐变得明朗:这些局部和暂时性的氧气水平改变会通过基因表达的形式,激发细胞和组织层面的关键性适应反应。

这些基因调节反应将会改变细胞新陈代谢,并控制基础性发育,再生和机体防御机制,包括血管形成,发炎等。

js金沙国际,动物细胞感知不同氧气水平的能力,以及随之改变自身基因表达的机制,对于机体的生存至关重要。这种氧气驱动的信号通路至少影响着300个不同的基因,它们分属于多个不同的机体调节系统。

这些分子水平上的通路广泛参与多种生理过程,从器官发育到代谢平衡再到组织再生和免疫功能,并在许多疾病的进展中起到关键性作用,其中包括癌症。

氧气与红细胞生成

生物体内的任何关键性信号通路,几乎肯定会与不同层面上的大量其他分子通路之间存在相互关联。氧气响应通路也不例外。因此,正如预料的那样,今年获得诺贝尔生理学或医学奖的这些基础性工作,并未终结在分子层面氧气响应机制方面的研究,与此相反,这些关键性发现开启了一个崭新领域,激发大量研究人员投入其中,取得大量研究成果,揭示出分子层面对氧气响应机制的极度复杂性。

今年的三位获奖人:威廉·凯林,彼得·拉特克利夫以及格雷格·萨门扎所取得的基础性发现,都是围绕缺氧诱导因子的作用所展开的。这一因子的发现,最早需要追溯到在1986年至1987年间多位研究人员所做的工作,其中包括莫里斯·邦杜伦特,马克·克里以及贾米·卡罗等;他们的工作表明低氧环境会促发肾脏内红细胞生成素荷尔蒙的转录表达(Bondurant and Koury,1986;Jelkmann and Hellwig-Burgel,2001;Schuster et al。,1987)

这项发现反过来,植根于1882年开展的相关实验,以及法国生理学家保罗·博特的相关工作,他在1878年最先证明了低氧环境对于心血管产生的效应,也是首位发现暴露于高海拔环境下,会导致生物体内红细胞数量增加的科学家。

HIF的分离

在发现EPO基因表现出缺氧诱导的转录反应之后,下一步就是确定EPO基因调控区域中负责氧敏感性的DNA序列。萨门扎决定在转基因小鼠身上追踪EPO基因的转录调控因子,他使用的是包含人类EPO基因的不同大小的DNA片段克隆。萨门扎和同事们首先阐明了一个覆盖了EPO编码序列的区域,包含了4000个碱基,以及一些小的5‘和3’侧翼序列,这些序列会导致所有被分析的转基因组织产生EPO,并导致循环的EPO水平升高,从而产生红血球增多症,即红细胞的计数增加。接下来,萨门扎证明了一个更长的EPO基因结构,包含6000个碱基的5’侧翼DNA序列,能够在肾脏中诱导EPO表达。这项工作指向了一个EPO对氧反应的转录调控复合体,包括正调控和负调控因子。

本文由js金沙国际发布于医学科学,转载请注明出处:诺贝尔生理学或医学奖背后的科学:细胞是如何感知氧气的js金沙国际: - 诺贝尔奖 - IT之家

关键词: