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心房颤动血栓形成机制研究进展js金沙国际

为何黑人冠心病患者存活率低于白人 据《自然医学》上的一项研究显示,与白人相比,黑人血液中血小板更容易被激活。由于血小板的激活会导致血液过度凝结,这项研究或有助于解释为何相比白人,冠心病黑人患者存活率较低。Paul Bray等人对比了包括黑人和白人在内的154位健康人的血小板,发现黑人体内的血小板中的名为miR-376c的microRNA水平浓度低,这反过来导致其目标蛋白质数量较多。这种蛋白质又正好是凝血酶完全激活血小板所必需的。这项发现突出了一个观点:在临床使用抗血栓类药物尤其是那些抑制凝血酶活性的药物时,要将种族差异因素考虑在内。更多阅读《自然医学》发表论文摘要

虽然血浆 TM 水平是内皮损伤的指标,但 TM 具 有抗凝作用,为何 TM 的升高会增加血栓风险,为何左 心房较右心房更易形成血栓似乎令人费解。基于此, Jorge 等[20]通过动物实验对该问题进行了研究,比较 了猴子左右心房 TM 激活蛋白 C 的能力,发现左房明 显低于右房。而 TM 主要由心房内皮细胞脱落而来。因此,心房颤动时 TM 与血栓形成的机制可能在于心 房颤动导致了三种变化: 导致内皮损伤,锚定于内 皮表面而发挥局部抗凝作用的 TM 由内皮表面脱落入 血,导致血中 TM 增加,心房内皮局部 TM 减少,抗凝 作用减弱,血栓易于形成; 导致心内膜 TM 在蛋 白、基因水平表达减少,局部抗凝作用减弱; 左房 TM 激活蛋白 C 的能力本身较右房低。以上解释了为 何血中 TM 增加,而组织表达却减少,并且左房较右房 更易形成血栓。但具体机制尚需进一步研究。

    1. 2 血管性血友病因子

内皮细胞覆盖整个心血管系统,在心内膜及血管 内膜均广泛表达。它能够合成 NO,表达血栓调节蛋 白( thrombomodulin,TM) 、纤维蛋白溶酶原、组织因子 途径抑制剂等,具有增强抗凝血酶活性、抑制血小板 聚集、调节凝血纤溶活性的功能[12]。研究发现心房颤 动患者存在内皮功能损伤[13]。目前关于内皮功能损 伤与心房颤动血栓形成机制关系的研究主要有以下 几个方面。

1 血流动力学紊乱

据以上研究结果推测,血流动力学紊乱方面主要 是血液瘀滞导致了心房颤动血栓形成。其原因可能在于血液瘀滞时,外周血流冲刷、稀释作用下降,激活 的凝血酶可以在局部范围内形成一定浓度,水解纤维 蛋白原的能力得到加强,进而导致血栓形成。

  1. 2 心房组织异常

Dharmasaroja 等[19]对脑卒中患者的血浆可溶性 TM 水平进行分析,发现 TM 升高与心房颤动发生率的 增加有关,而且心源性脑卒中者( 以心房颤动脑卒中 为主) 较其他类型脑卒中患者的血浆 TM 高。

js金沙国际,血流动力学指的是血液流动时表现的力学、结构 学状态。心房颤动时的血流动力学紊乱多指心房、心 耳局部血液瘀滞。除血液瘀滞外,湍流的形成也是导 致血栓形成的原因。正常情况下血液在体内的流动 为层流,表现血小板处于血流中间,避免了血小板与 血管内皮的接触,也就防止了血小板的激活。而心房 颤动发生时,心房、心耳收缩功能下降,血液在局部形 成湍流,增加了血小板与内皮的接触机会,使血小板激活增加,而血小板的激活使得血栓易于形成[1-2]

    1. 2 纤溶系统活性

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4 结论

    1. 3 不对称二甲基精氨酸

TM 是内皮细胞合成的内源性抗凝分子,正常情 况下储存于心内膜细胞中,在受到某些刺激时释放入 血。它能够与凝血酶结合,抑制纤维蛋白原到纤维蛋 白的转换,同时能够增强蛋白 C 的活性,产生抗凝作 用,血中 TM 水平是反映内皮功能的良好指标。

    1. 4 TM

Virchow 于 100 多年前提出了血栓形成的三要素: 血管壁损伤、血流瘀血、血液成分改变。目前关于心 房颤动血栓形成机制的研究中 Virchow 三要素同样适 用,可以概括为: 内皮损伤、血流动力学异常、血液成 分的异常 。

  1. 3 炎症反应

血管性血友病因子( von Willebrand factor,vWF) 是介导血小板和内皮之间黏附的糖蛋白,主要由内皮 细胞合成,在内皮损伤时释放入血。它是反映内皮损 伤和功能障碍的主要标志物。一项涉及 423 例的队列 研究发现,血浆的 vWF 水平能在真实世界中预测心房 颤动脑卒中的发生[16]。由于血栓形成主要位于左心 耳,而左心耳内皮细胞表达 vWF 增多较其他部位明 显[2],说明以 vWF 升高为标志的内皮损伤对局部血栓 的形成具有重要作用。

与湍流相比血液瘀滞更容易导致血栓形成。瓣 膜性心房颤动患者中,二尖瓣狭窄为主时,血流瘀滞 最为明显。二尖瓣关闭不全为主时,血液湍流最为明 显。研究发现二尖瓣狭窄时的血液瘀滞较二尖瓣反 流更易形成血栓,而且反流量越大发生血栓栓塞的概 率越小[3]。而且二尖瓣反流并不增加心房颤动局部 血液瘀滞,也不增加脑卒中风险[4]。除瓣膜病变外, 其他加重血液瘀滞的原因有心房收缩功能的丧失和 心房的扩张[5]。而且经过与体表面积校正的心房体 积越大,脑卒中风险越高。

  1. 2 血小板活化

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Lim 等[2]对 20 例阵发性心房颤动患者诱发心房 颤动 15 min,取左心房及外周血液,检测 TAT 的水平。发现心房颤动可以导致凝血酶激活的增加,而且以左 房更为明显。证明了心房颤动导致了凝血系统的激 活,而左房凝血系统激活更明显,这也解释了为何心 房颤动时左房易于形成血栓。Wu 等[1]发现心房颤动 患者血浆中的 TAT、F1. 2 水平较高,凝血活性增强。因此,心房颤动与凝血系统活性关系密切,而且较高 的 TAT、F1. 2 水平与心房颤动脑卒中的发生密切相 关[23],说明心房颤动时存在凝血系统激活,是血栓形 成的重要原因。

  1. 1 内皮功能异常

心房颤动时更多的血栓形成于左心耳,左心耳血 液排空速度对血栓的形成也有影响。Cresti 等[6] 对 1 042例心房颤动患者的左心耳峰流速及血栓情况进 行研究,发现左心耳血栓阳性患者的心耳血液峰流速 明显低于血栓阴性的患者。

由于内、外源凝血通路的最终通路是凝血酶的激 活,因此目前研究多用凝血酶活性指标,如凝血酶原 激活片段 1. 2( prothrombin fragments 1. 2,F1. 2) 、凝血 酶-抗凝血酶Ⅲ复合物( thrombin-antithrombin Ⅲ com- plex,TAT) 水平来反映凝血系统的激活。

单兆亮 王玉堂 审校

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