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来自 医学科学 2020-03-17 06:49 的文章
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js金沙国际科学家发现骨发育与重建及锁骨颅骨发育不全综合征的新机制

成骨细胞功能调节研究获进展 近日,《实验医学期刊》在线发表了中科院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员邹卫国团队的最新成果。该小组发现,微管结合蛋白DCAMKL1通过抑制转录因子RUNX2活性进而调控成骨细胞的功能。相关研究有望给骨质疏松症患者带来福音。骨的生长发育和新陈代谢是机体重要的生命活动。成骨细胞来源于中胚层间充质干细胞,能够分泌骨基质并使之发生矿化,从而形成新的骨结构。研究人员通过诱导向成骨细胞分化,并定量检测分化的早期标志物碱性磷酸酶的活性,高通量地筛选出成骨细胞分化的新调节因子。研究发现,微管结合蛋白DCAMKL1被敲低后,间充质干细胞向成骨细胞的分化能力增强。DCAMKL1基因敲除小鼠的成骨细胞功能增强、骨生成速率增加、骨密度增加。研究表明,DCAMKL1能够通过提高微管蛋白的多聚化,从而抑制成骨细胞分化的主要转录因子RUNX2的活性。RUNX2的多种突变导致人类常染色体显性疾病锁骨颅骨发育不全,其特征性表现为锁骨发育不全和持续性颅骨缝开放。邹卫国表示,该项研究建立了在成骨细胞中运用正向遗传学方法筛选新的调节因子的方法,鉴定了一个调节成骨细胞功能的新的调节因子,提示可能通过调节微管的多聚化来增强骨骼强度,从而治疗骨质疏松症等疾病。该研究由中科院生物化学与细胞生物学研究所、美国哈佛大学医学院、康奈尔大学、哈佛大学口腔学院、Merck公司的研究人员共同完成,并得到中科院生物化学与细胞生物学研究所启动资金、细胞生物学国家重点实验室资金以及NIH项目的支持。更多阅读《实验医学期刊》发表论文摘要

该研究得到了生化与细胞所童明汉研究组及第四军医大学博士张峰的大力协助,并获国家自然科学基金委、科技部、中科院战略性先导专项及上海市科委经费支持。该工作还得到生化与细胞所分子生物学技术平台以及动物平台的支持。

锁骨颅骨发育不全综合征(cleidocranial dysplasia,CCD)是一种常见的先天性全身骨骼发育不全性疾病。转录因子Runx2是决定成骨细胞命运及功能发挥的重要转录因子,人类转录因子Runx2基因单倍体突变、小鼠Runx2单倍体缺失均可出现CCD表型,然而临床研究表明许多CCD患者并不存在Runx2基因的突变。在邹卫国和汪俊的共同指导下,上海交通大学医学院附属第九人民医院博士研究生代庆刚等通过条件性敲除小鼠模型发现,成骨前体细胞mTOR及mTOR调节相关蛋白分别缺失导致的小鼠骨发育异常,表型与人类CCD十分相似。体内外研究表明mTORC1失活导致间充质干细胞不能有效分化为成骨细胞。进一步分子机制研究表明mTORC1可通过雌激素受体α调控Runx2的表达,进而影响成骨细胞的分化与功能,调节骨骼系统的发育。

7月7日,国际学术期刊Cell Death and Differentiation 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组与上海交通大学医学院附属第九人民医院汪俊研究组合作的论文mTOR/Raptor signaling is critical for skeletogenesis in mice through the regulation of Runx2 expression。此研究发现雷帕霉素靶蛋白mTORC1通过调节成骨细胞中Runx2 的表达影响骨骼系统的发育,是骨发育与相关疾病基础研究新的重要发现。

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